간세포암종에서의 면역치료

간세포 암종(Hepatocellular carcinoma, HCC)은 가장 흔한 원발성 간암이며 암 사망의 세 번째 원인입니다. HCC의 발병률은 전 세계적으로 증가하고 있으며 진행된 병의 예후는 좋지 않으며 평균 전체 생존 기간은 1년 미만입니다. 진행된 HCC에 대한 치료 옵션은 제한적이며 최근 몇 년 동안 전신 요법이 유망한 접근 방식으로 부상했습니다. 간세포암종에서의 면역치료에 대해 알아보도록 하겠습니다.

 

HCC의 면역 요법

면역 요법은 면역 체계를 자극하여 암세포를 인식하고 공격하는 것을 목표로 하는 치료 전략입니다. 면역 체계는 HCC의 발생 및 진행에 중요한 역할을 하며 종양 미세 환경에서 여러 면역 억제 메커니즘이 확인되었습니다. 이러한 메커니즘에는 PD-1(programmed cell death protein 1) 및 CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)와 같은 면역 체크포인트 분자의 상향 조절과 조절 T 세포와 같은 면역 억제 세포의 모집이 포함됩니다.

체크포인트 억제제는 PD-1 및 CTLA-4와 같은 면역 관문 분자를 표적으로 삼고 이들의 억제 신호를 차단하는 단일 클론 항체입니다. 체크포인트 억제제는 흑색종, 폐암 및 방광암을 포함한 다양한 암 치료에서 유망한 결과를 보여주었습니다. HCC에서 여러 관문 억제제가 임상 시험에서 평가되었으며 진행된 HCC의 치료를 위해 FDA의 승인을 받은 두 가지 약제인 Nivolumab과 Pembrolizumab이 있습니다. Nivolumab은 PD-1 억제제로서 진행성 간세포암종 치료를 위한 여러 임상 시험에서 평가되었습니다. CheckMate 040 시험은 이전에 소라페닙을 투여받았거나 소라페닙 치료 경험이 없는 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 니볼루맙의 안전성과 효능을 평가한 I/II상 연구입니다. 연구 결과 전체 반응률(ORR) 15%, 질병 통제율(DCR) 64%, 전체 생존(OS) 중앙값은 16.7개월로 나타났습니다. CheckMate 459 임상시험은 진행성 간세포암종의 1차 치료제로 니볼루맙과 소라페닙을 비교한 3상 연구입니다. 이 연구는 니볼루맙이 소라페닙에 비해 전체 생존(OS)을 크게 개선하지는 않았지만 더 유리한 안전성 프로파일을 가지고 있음을 보여주었습니다. Pembrolizumab은 진행성 HCC 치료를 위한 임상 시험에서 평가된 또 다른 PD-1 억제제입니다. KEYNOTE-224 시험은 이전에 소라페닙을 투여받은 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 Pembrolizumab의 안전성과 효능을 평가한 2상 연구입니다. 이 연구에서 ORR은 17%, DCR은 62%, 중앙 OS는 13.9개월로 나타났습니다. KEYNOTE-240 시험은 진행성 간세포암종의 2차 치료제로 Pembrolizumab과 위약을 비교한 3상 연구입니다. 이 연구에서는 Pembrolizumab이 위약에 비해 OS를 크게 개선하지 않았지만 더 유리한 안전성을 가지고 있음을 보여주었습니다.

병용 요법은 질병의 보다 포괄적인 제어를 달성하기 위해 서로 다른 작용 기전을 가진 두 가지 이상의 약제를 결합하는 치료 전략입니다. 항혈관 형성제 또는 암 백신과 같은 다른 면역 치료제와 관문 억제제의 조합은 전임상 연구 및 초기 단계 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었으며, 니볼루맙과 CTLA-4 억제제인 ​​이필리무맙의 조합이 평가되었습니다. 진행된 HCC의 치료를 위한 임상 시험에서 CheckMate 040 시험에서는 니볼루맙 단독 요법의 ORR 15% 및 DCR 64%와 비교하여 병용 요법의 ORR 32% 및 DCR 56%를 보여주었습니다. 그러나 병용 요법은 3-4등급 이상 반응의 비율이 더 높았습니다. PD-L1 억제제인 ​​아테졸리주맙과 항혈관신생제인 베바시주맙의 조합도 진행성 간세포암종 치료를 위한 임상시험에서 평가되었다. IMbrave150 임상시험은 진행성 간세포암종의 1차 치료제로 아테졸리주맙+베바시주맙과 소라페닙을 비교한 3상 연구다. 이 연구는 병용 요법으로 OS 중앙값(19.2개월대 13.4개월)과 무진행 생존 중앙값(6.8개월 대 4.3개월)이 유의하게 개선되었으며 더 높은 ORR(33% 대 13%)을 보여주었습니다. 병용 요법은 또한 3-4등급 부작용의 낮은 비율과 관련이 있었습니다.

 

결론적으로 면역요법은 진행된 HCC에 대한 유망한 치료 전략이며, 체크포인트 억제제 및 암 백신과 같은 여러 면역요법제가 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었습니다. 체크포인트 억제제와 다른 면역요법에 또는 항혈관 형성제를 병용하는 것과 같은 병용 요법도 유망한 결과를 보여주었습니다. 그러나 몇 가지 과제가 남아 있으며 HCC에서 면역 요법을 최적으로 사용하려면 환자 결과를 개선하기 위한 다학제적 접근과 지속적인 연구가 필요합니다.